Neisius, N: Anwendung von sequenziellen Ruthenium-Katalysen
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Format:
208x149x27 mm
Beschreibung:
Das Thema dieser Promotion war die Entwicklung und Anwendung von sequenziellen Ruthenium- Katalysen zum Aufbau einer Macrosphelid-Bibliothek. Für den Aufbau einer solchen Macrophelid- Bibliothek wurde ein modularer und möglichst schutzgruppenfreier synthetischer Zugangs zum makrozyklischen Grundgerüst der Macrosphelide ausgearbeitet.
Die Schlüsselschritte der Synthese sind zum einen eine enantioselektive enzymatische Reduktion des -Ketoesters 1 und die Ru-katalysierte Ketohydroxylierung des Sorbinsäureesters 4 zum Ketol 5. Die Ketohydroxylierung erlaubt eine regioselektive Veresterung der Substrate 5 und 3 ohne die Verwendung von Schutzgruppen. Die Ru-katalysierte Dihydroxylierung mit anschließender Verseifung des tert-Butyl-Esters liefert den Zyklisierungsvorläufer 8. Die abschließende Ringgrößen-selektive Makrozyklisierung zu den vier diastereomeren 9a-d gelang mit 5-Methyl-2-Nitro-Benzoesäureanhydrid als Kupplungsreagenz in Gegenwart von 0.3 Äquivalenten DMAP und 2.5 Äquivalenten Triethylamin. Durch eine nachfolgende Mitsunobu-Invesion des freien Alkohols im Makrozyklus 9a konnte das Macrosphelid B dargestellt werden.
Mit dem Ziel höher funktionalisierte Sorbinsäurederivate für den Aufbau von hochsubstituierten Macrosphelid-Derivaten darzustellen, sollte im Rahmen dieser Arbeit eine Ruthenium-katalysierten Hydrovinylierung von Alkinen ausgearbeitet werden. Dabei gelang es eine Methode zu entwickeln, die es mit einem sehr gut zugänglichen Ruthenium-Hydrid-Katalysator erlaubt, verschieden substituierte Acrylsäure-Derivate mit sowohl terminalen als auch internen Alkinen zu hochsubstituierten 1,3-Dienen umzusetzen.
Die Schlüsselschritte der Synthese sind zum einen eine enantioselektive enzymatische Reduktion des -Ketoesters 1 und die Ru-katalysierte Ketohydroxylierung des Sorbinsäureesters 4 zum Ketol 5. Die Ketohydroxylierung erlaubt eine regioselektive Veresterung der Substrate 5 und 3 ohne die Verwendung von Schutzgruppen. Die Ru-katalysierte Dihydroxylierung mit anschließender Verseifung des tert-Butyl-Esters liefert den Zyklisierungsvorläufer 8. Die abschließende Ringgrößen-selektive Makrozyklisierung zu den vier diastereomeren 9a-d gelang mit 5-Methyl-2-Nitro-Benzoesäureanhydrid als Kupplungsreagenz in Gegenwart von 0.3 Äquivalenten DMAP und 2.5 Äquivalenten Triethylamin. Durch eine nachfolgende Mitsunobu-Invesion des freien Alkohols im Makrozyklus 9a konnte das Macrosphelid B dargestellt werden.
Mit dem Ziel höher funktionalisierte Sorbinsäurederivate für den Aufbau von hochsubstituierten Macrosphelid-Derivaten darzustellen, sollte im Rahmen dieser Arbeit eine Ruthenium-katalysierten Hydrovinylierung von Alkinen ausgearbeitet werden. Dabei gelang es eine Methode zu entwickeln, die es mit einem sehr gut zugänglichen Ruthenium-Hydrid-Katalysator erlaubt, verschieden substituierte Acrylsäure-Derivate mit sowohl terminalen als auch internen Alkinen zu hochsubstituierten 1,3-Dienen umzusetzen.